В 1901—1904 годах предпринял поездку в Армению, посетив Лори, Ширак, Эчмиадзин, Ахпат, Санаин, Ереван и Севан.
В 1900-х годах участвовал в выставках художественных объединений "Голубая роза", "Союз русских художников", "Мир искусства", "Четыре искусства". Сильное влияние на стиль Сарьяна оказала живопись Поля Гогена и Анри Матисса.
С 1910 по 1913 годы совершил ряд поездок в Турцию, Египет и Иран.
В 1915 году приезжает в Эчмиадзин помогать беженцам из Турецкой Армении.
В 1916 году приезжает в Тифлис и женится на Лусик Агаян, дочери армянского писателя Г. Агаяна. Участвует в организации Общества армянских художников и "Союза армянских художников". В том же году он оформляет изданную В. Брюсовым "Антологию армянской поэзии".
После Октябрьского переворота 1917 года приезжает с семьёй в Россию.
В 1918—1919 годах М. Сарьян живёт с семьёй в Нахичевань-на-Дону. Художник становится инициатором создания и первым директором Армянского краеведческого музея в Ростове-на-Дону. Сотрудничает с театром "Театральная мастерская".
В 1921 году по приглашению председателя Совета народных комиссаров Армении А. Мясникяна переезжает на жительство в Армению. С этих пор он посвящает жизнь изображению её природы. В числе его работ в эти годы — создание герба Советской Армении и оформление занавеса первого армянского государственного театра.
В 1926—1928 гг. - живёт в Париже. Большая часть его работ, выставленных в 1928 году в парижской галерее Жерар, сгорела во время пожара на корабле при возвращении на родину.
В 1930-х главной темой Сарьяна остаётся природа Армении. Художник также пишет многочисленные портреты ("Р. Н. Симонов"; "А. Исаакян"; "Автопортрет с палитрой") и яркие натюрморты ("Осенний натюрморт"). Сарьян работал также как книжный график ("Армянские народные сказки", 1930, 1933, 1937) и как театральный художник (декорации и костюмы к опере "Алмаст" А. Спендиарова в Театре оперы и балета им. Спендиарова, 1938—1939, Ереван; "Храбрый Назар" А. Степаняна, "Давид бек" Тиграняна, "Филумена Мартурано" Э. Де Филиппо и др.).
Сыграл важную роль в сохранении церкви Сурб Хач в Ростове-на-Дону, когда советские власти хотели её снести.
Умер 5 мая 1972 г. в Ереване. Похоронен в Ереване в пантеоне парка им. Комитаса.
Депутат ВС СССР 2—4-го созывов (1946—1958). Депутат ВС Армянской ССР с 1959 года.
Академик АХ СССР (1947). Народный художник СССР (1960). Герой Социалистического Труда (1965).
Ленинская премия (1961) — за цикл картин "Моя Родина"
Сталинская премия II степени (1941) — за оформление оперного спектакля "Алмаст" А. А. Спендиарова в Ереванском оперном театре.
Народный художник Армянской ССР (1926)
Государственные награды:
Золотая Звезда "Серп и Молот" Героя Социалистического Труда (1965)
Четыре ордена Ленина (1945, 1950, 1965, 1970)
Орден Трудового Красного Знамени (1936)
Орден "Знак Почёта" (1939)
Медаль "За оборону Кавказа" (1944)
Медаль "За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг." (1945).
Память:
Дом-музей Мартироса Сарьяна, Ереван
Мемориальная доска в Ростове-на-Дону
Памятник в Ереване.
Улица Сарьяна в Еревне
Улица Сарьяна в Ростове-на-Дону (в Нахичевани)
Памятник в Ростове-на-Дону (в Нахичевани)
детская школа искусств им. Мартироса Сарьяна, село Чалтырь Мясниковского района Ростовской обл. (с 2009)